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蔗糖八硫酸酯X盐的应用综述
1150 人阅读发布时间：2021-12-07 14:18
蔗糖八硫酸酯X盐是一种伊立替康脂质体专用辅料，蔗糖八硫酸酯X盐，为白色固体粉末。英文名：Sucrose octasulfate X， 分子式：C12H14X8O35S8。目前国内已有艾伟拓公司的蔗糖八硫酸酯钠和蔗糖八硫酸酯钾上市。该化合物的铝盐，也就是硫糖铝，早期一直应用在治疗溃疡为主的药物中。随着盐酸伊立替康脂质体Onivyde在美国于2015年获批上市，让台湾智擎公司一举成名。同时也给我们带来了一个新的脂质体辅料——蔗糖八硫酸酯X盐。使用蔗糖八硫酸盐使得伊立替康在水相中呈胶凝状或沉淀而被稳定包载。这使蔗糖八硫酸酯X盐的应用更加受到重视。有文献报道蔗糖八硫酸酯铜盐和银盐具有很好的抗菌消炎作用。本文对蔗糖八硫酸酯X盐的应用进行介绍。
1、 作为脂质体制剂的辅料应用
中国台湾智擎公司研制的伊立替康脂质体Onivyde®，采用蔗糖八硫酸盐梯度载药，使得伊立替康在弱酸性内水相中以沉淀形式被稳定包载。FDA授予其优先审批及孤儿药资格并于2015年批准其上市，随后于2016年获欧盟批准上市，Onivyde® 所用磷脂辅料DSPC、胆固醇、DSPE-mPEG2000以及蔗糖八硫酸酯盐，中国艾伟拓公司均完成/计划完成CDE和DMF登记。有实验表明使用蔗糖八硫酸酯X盐载药，药物治疗指数、生物利用度、释放及药时曲线等体内行为都有改善，因此Onivyde®选择其作为梯度载药方法。
除台湾智擎公司研制的伊立替康脂质体Onivyde®，采用蔗糖八硫酸盐梯度载药外，国内也有一些采用蔗糖八硫酸酯三yi胺梯度法制备脂质体的文献报道。举例如下：
黄微崴等以蔗糖八硫酸酯三yi胺梯度法制备重酒石酸长春瑞滨脂质体，以阳离子交换树脂分离脂质体与游离药物，包封率高达95%，粒径为129.5nm。
王栋海等采用蔗糖八硫酸酯三yi胺梯度法制备酒石酸长春瑞滨脂质体，并考察了PEG2000-DSPE的量对肿瘤抑制的影响。结果表明，3种处方脂质体的体外特性基本一致，且4℃条件下放置6个月，各样品主要质量指标均未发生显著变化；以酒石酸长春瑞滨注射液为对照， 3种脂质体对裸鼠SW620移植瘤的生长抑制结果表明，PEG2000-DSPE含量由高至低的各脂质体组抑瘤率分别为52.8%、72.1%和61.8%，酒石酸长春瑞滨注射液组抑瘤率仅47%。
王永军等人发明了盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体及其制备方法，该脂质体包括以下组分：药物，磷脂，胆固醇，蔗糖八硫酸酯三yi胺盐和缓冲剂。该法制备脂质体包封率和载药量均有提高，可共递送两种药物，使得药物到达肿瘤部位时仍保持协同比例，达到增效，减毒的目的。
吴刚等人，建立体外释放测定方法，考察了两种方法制备的盐酸伊立替康脂质体的体外释药特性，结果表明以蔗糖八硫酸酯三yi胺梯度法制备的伊立替康脂质体较以硫酸铵梯度法制备的伊立替康脂质体体外释放行为存在明显差异，前者改善了药物的滞留。
2、作为药物使用
蔗糖八硫酸酯的很多盐类具有生理活性。我们熟悉的硫糖铝就是蔗糖八硫酸酯的碱式铝盐，是一种胃黏膜保护剂，具有保护溃疡面，促进溃疡愈合的作用。同时，蔗糖硫酸酯铝能吸附胃蛋白酶，抑制该酶分解蛋白质。另有报道蔗糖八硫酸酯铝可作为皮肤调理剂。蔗糖八硫酸酯铜盐和银盐可制成外用软膏，具有很好的抗菌消炎作用。
例如陈爽等以蔗糖为主要原料，通过硫酸酯化、中和及银离子交换，制备得到蔗糖八硫酸酯银，并以其为基本抗菌材料制成蔗糖八硫酸酯银软膏。动物实验表明，该软膏具有很好的促进受损皮肤愈合作用；同时，对大鼠和家兔正常及破损皮肤均无任何刺激性和过敏性反应，是一种优良的无毒害色环保医用抗菌消炎外用软膏。杨雷，以蔗糖为原料，设计合成了三种以蔗糖硫酸酯为载体，分别含有银、铜或银与铜离子的复合抗菌剂，革兰氏菌抑制活性试验表明其对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌和普通变形杆菌均具有良好的抑制活性，抑制作用明显优于市售的抗菌药品磺胺嘧啶银。此外，将此三种蔗糖硫酸酯金属盐与洗衣液、洗洁精等洗化用品复配，生产的洗涤产品具有更高抗菌能力；制备的新型抗菌消炎外用软膏具有促进破损皮肤及烫伤皮肤愈合功效。
3、非药学应用
蔗糖八硫酸酯的盐类在防治牙科疾病，填充皱纹的化妆品和预防尿布疹功能也有应用。详见下面文献报道。
张子剑发明了一种含有蔗糖八硫酸酯的具有预防尿布疹功能的纺粘无纺布。纺粘无纺布具备的预防尿布疹的功能，是经特种整理剂和整理方法而实现的，其整理剂配方如下：鲸蜡硬脂醇醚20，双癸基二甲基氯化铵，月桂醇聚氧yi烯醚9，蔗糖八硫酸酯，红没药醇，戊二醇， 1,3丙二醇，去离子水等。
丹尼尔·巴-沙罗姆等人发现将硫酸化糖类化合物或其盐或复合物，尤其是多硫酸化的或过硫酸化的糖类化合物，如蔗糖硫酸酯碱式铝盐或蔗糖八硫酸酯的钠盐和/或钾盐用作局部制剂中可用于防治牙齿或牙齿支撑组织的疾患，尤其是防治炎症和与牙斑有关的症状。
埃斯特尔·皮龙等人，发明了包含至少一种任选交联的透明质酸或其一种盐，以及至少一种蔗糖八硫酸酯水溶性盐的组合物，可用作填充皱纹或配制化妆品。
以上为蔗糖八硫酸酯X盐的应用介绍。作为脂质体新型辅料，蔗糖八硫酸酯钠和蔗糖八硫酸酯钾应用会越来越多，其应用也会越来越广泛。
参考文献：
1.硫糖铝，中华人民共和国药典.
2.陈爽，杨雷，崔建国.一种具有抗菌消炎、抗烫伤功效的蔗糖八硫酸酯银软膏制备及其生物活性研究.广东化工,2016，43（20）：42-46.
3.杨雷，蔗糖硫酸酯金属盐作为杀菌消毒液、抗菌剂及抗菌材料的研发，广西师范学院
4. 邱永锋等人，蔗糖八硫酸酯的应用综述《中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生》2017年 第12月 05 286-286页
5.黄微崴，李哲，张小飞蔗糖八硫酸酯三yi胺梯度法制备重酒石酸长春瑞滨脂质体，中国新药杂志，2010（20）：1903-1906.
6.王栋海，解李丽，张勇，杨清敏酒石酸长春瑞滨脂质体注射液的制备及体内外评价，中国药学杂志，2014，49（15）：1333-1337.
7.李春雷，张兰，王彩霞具有磺酸丁基醚环糊精盐内水相的脂质体，发明专利，授权公告号CN 102596178 B.
8.王慧嘉等人，两种测定盐酸伊立替康脂质体注射液中蔗糖八硫酸酯定量法的比较，药学学报. 2020,55(03)
9.王栋海等人，PEG2000-DSPE含量不同的酒石酸长春瑞滨脂质体的制备和评价，中国医药工业杂志. 2014,45(11)
10.王永军等人，一种盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体及其制备方法，申请(专利)号：201811532448
11.吴刚等人，两种主动载药的伊立替康脂质体释药行为的对比考察，DOI：10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2018.16.04
12.张子剑，一种具有预防尿布疹功能的纺粘无纺布，申请(专利)号：CN201510035072.4
13.丹尼尔·巴-沙罗姆等人，治疗牙齿及其支撑组织疾患的方法，申请(专利)号：CN89106534.2
14. 埃斯特尔·皮龙等人，包含至少一种透明质酸及至少一种蔗糖八硫酸酯水溶性盐的在水性介质中的组合物 ，申请(专利)号：CN 201380031227
1、 作为脂质体制剂的辅料应用
中国台湾智擎公司研制的伊立替康脂质体Onivyde®，采用蔗糖八硫酸盐梯度载药，使得伊立替康在弱酸性内水相中以沉淀形式被稳定包载。FDA授予其优先审批及孤儿药资格并于2015年批准其上市，随后于2016年获欧盟批准上市，Onivyde® 所用磷脂辅料DSPC、胆固醇、DSPE-mPEG2000以及蔗糖八硫酸酯盐，中国艾伟拓公司均完成/计划完成CDE和DMF登记。有实验表明使用蔗糖八硫酸酯X盐载药，药物治疗指数、生物利用度、释放及药时曲线等体内行为都有改善，因此Onivyde®选择其作为梯度载药方法。
除台湾智擎公司研制的伊立替康脂质体Onivyde®，采用蔗糖八硫酸盐梯度载药外，国内也有一些采用蔗糖八硫酸酯三yi胺梯度法制备脂质体的文献报道。举例如下：
黄微崴等以蔗糖八硫酸酯三yi胺梯度法制备重酒石酸长春瑞滨脂质体，以阳离子交换树脂分离脂质体与游离药物，包封率高达95%，粒径为129.5nm。
王栋海等采用蔗糖八硫酸酯三yi胺梯度法制备酒石酸长春瑞滨脂质体，并考察了PEG2000-DSPE的量对肿瘤抑制的影响。结果表明，3种处方脂质体的体外特性基本一致，且4℃条件下放置6个月，各样品主要质量指标均未发生显著变化；以酒石酸长春瑞滨注射液为对照， 3种脂质体对裸鼠SW620移植瘤的生长抑制结果表明，PEG2000-DSPE含量由高至低的各脂质体组抑瘤率分别为52.8%、72.1%和61.8%，酒石酸长春瑞滨注射液组抑瘤率仅47%。
王永军等人发明了盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体及其制备方法，该脂质体包括以下组分：药物，磷脂，胆固醇，蔗糖八硫酸酯三yi胺盐和缓冲剂。该法制备脂质体包封率和载药量均有提高，可共递送两种药物，使得药物到达肿瘤部位时仍保持协同比例，达到增效，减毒的目的。
吴刚等人，建立体外释放测定方法，考察了两种方法制备的盐酸伊立替康脂质体的体外释药特性，结果表明以蔗糖八硫酸酯三yi胺梯度法制备的伊立替康脂质体较以硫酸铵梯度法制备的伊立替康脂质体体外释放行为存在明显差异，前者改善了药物的滞留。
2、作为药物使用
蔗糖八硫酸酯的很多盐类具有生理活性。我们熟悉的硫糖铝就是蔗糖八硫酸酯的碱式铝盐，是一种胃黏膜保护剂，具有保护溃疡面，促进溃疡愈合的作用。同时，蔗糖硫酸酯铝能吸附胃蛋白酶，抑制该酶分解蛋白质。另有报道蔗糖八硫酸酯铝可作为皮肤调理剂。蔗糖八硫酸酯铜盐和银盐可制成外用软膏，具有很好的抗菌消炎作用。
例如陈爽等以蔗糖为主要原料，通过硫酸酯化、中和及银离子交换，制备得到蔗糖八硫酸酯银，并以其为基本抗菌材料制成蔗糖八硫酸酯银软膏。动物实验表明，该软膏具有很好的促进受损皮肤愈合作用；同时，对大鼠和家兔正常及破损皮肤均无任何刺激性和过敏性反应，是一种优良的无毒害色环保医用抗菌消炎外用软膏。杨雷，以蔗糖为原料，设计合成了三种以蔗糖硫酸酯为载体，分别含有银、铜或银与铜离子的复合抗菌剂，革兰氏菌抑制活性试验表明其对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌和普通变形杆菌均具有良好的抑制活性，抑制作用明显优于市售的抗菌药品磺胺嘧啶银。此外，将此三种蔗糖硫酸酯金属盐与洗衣液、洗洁精等洗化用品复配，生产的洗涤产品具有更高抗菌能力；制备的新型抗菌消炎外用软膏具有促进破损皮肤及烫伤皮肤愈合功效。
3、非药学应用
蔗糖八硫酸酯的盐类在防治牙科疾病，填充皱纹的化妆品和预防尿布疹功能也有应用。详见下面文献报道。
张子剑发明了一种含有蔗糖八硫酸酯的具有预防尿布疹功能的纺粘无纺布。纺粘无纺布具备的预防尿布疹的功能，是经特种整理剂和整理方法而实现的，其整理剂配方如下：鲸蜡硬脂醇醚20，双癸基二甲基氯化铵，月桂醇聚氧yi烯醚9，蔗糖八硫酸酯，红没药醇，戊二醇， 1,3丙二醇，去离子水等。
丹尼尔·巴-沙罗姆等人发现将硫酸化糖类化合物或其盐或复合物，尤其是多硫酸化的或过硫酸化的糖类化合物，如蔗糖硫酸酯碱式铝盐或蔗糖八硫酸酯的钠盐和/或钾盐用作局部制剂中可用于防治牙齿或牙齿支撑组织的疾患，尤其是防治炎症和与牙斑有关的症状。
埃斯特尔·皮龙等人，发明了包含至少一种任选交联的透明质酸或其一种盐，以及至少一种蔗糖八硫酸酯水溶性盐的组合物，可用作填充皱纹或配制化妆品。
以上为蔗糖八硫酸酯X盐的应用介绍。作为脂质体新型辅料，蔗糖八硫酸酯钠和蔗糖八硫酸酯钾应用会越来越多，其应用也会越来越广泛。
参考文献：
1.硫糖铝，中华人民共和国药典.
2.陈爽，杨雷，崔建国.一种具有抗菌消炎、抗烫伤功效的蔗糖八硫酸酯银软膏制备及其生物活性研究.广东化工,2016，43（20）：42-46.
3.杨雷，蔗糖硫酸酯金属盐作为杀菌消毒液、抗菌剂及抗菌材料的研发，广西师范学院
4. 邱永锋等人，蔗糖八硫酸酯的应用综述《中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生》2017年 第12月 05 286-286页
5.黄微崴，李哲，张小飞蔗糖八硫酸酯三yi胺梯度法制备重酒石酸长春瑞滨脂质体，中国新药杂志，2010（20）：1903-1906.
6.王栋海，解李丽，张勇，杨清敏酒石酸长春瑞滨脂质体注射液的制备及体内外评价，中国药学杂志，2014，49（15）：1333-1337.
7.李春雷，张兰，王彩霞具有磺酸丁基醚环糊精盐内水相的脂质体，发明专利，授权公告号CN 102596178 B.
8.王慧嘉等人，两种测定盐酸伊立替康脂质体注射液中蔗糖八硫酸酯定量法的比较，药学学报. 2020,55(03)
9.王栋海等人，PEG2000-DSPE含量不同的酒石酸长春瑞滨脂质体的制备和评价，中国医药工业杂志. 2014,45(11)
10.王永军等人，一种盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体及其制备方法，申请(专利)号：201811532448
11.吴刚等人，两种主动载药的伊立替康脂质体释药行为的对比考察，DOI：10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2018.16.04
12.张子剑，一种具有预防尿布疹功能的纺粘无纺布，申请(专利)号：CN201510035072.4
13.丹尼尔·巴-沙罗姆等人，治疗牙齿及其支撑组织疾患的方法，申请(专利)号：CN89106534.2
14. 埃斯特尔·皮龙等人，包含至少一种透明质酸及至少一种蔗糖八硫酸酯水溶性盐的在水性介质中的组合物 ，申请(专利)号：CN 201380031227