世界乳腺癌宣传日，盘点治疗乳腺癌的抗体药物

世界乳腺cancer宣传日是每年10月的第三个星期五，这个特殊的日子旨在提高全球公众对乳腺cancer的认识和关注度。

 

近年来，乳腺cancer的发bing率在全球范围内呈上升趋势。据统计，每年全球有超过160万人被诊断为乳腺cancer，并有超过120万人因乳腺cancer而死亡。

 

在许多country中，乳腺cancer已经成为女性常见的cancer之一。在China，乳腺cancer的发bing率也非常高，每年有超过40万新发bing例，死亡bing例超过11万。

 

值得注意的是，虽然乳腺cancer的发bing率居高不下，但乳腺cancer患者的生存率却在不断提高。这得益于早期诊断、更好的treatment方法和人们对乳腺cancer认识的提高。其中，organism医medicine的高速发展在提高乳腺cancer treatment效果和患者生活质量方面发挥了重要作用。

 

本期，艾伟拓产品团队为您简要介绍乳腺cancer treatment的新型organism medicine。

 

目前，treatment乳腺cancer的organism medicine主要包括以下几类：

 

1.靶向tumor表面抗原的抗体drug：

 

这类抗体通过结合tumor表面的HER-2或其他抗原，阻断tumor细胞生长的相关信号通路，controltumor的生长，或通过抗体介导的ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，antibody-dependent cell-mediated, 指抗体的Fab段与infect或tumor细胞的抗原表位结合，Fc段与杀伤细胞如NK细胞、巨噬细胞等表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞的作用）等作用对tumor细胞进行杀伤。例如，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可以结合cancer细胞上的HER-2分子，阻断它与配体的结合，阻止tumor细胞的生长。

 

曲妥珠单抗是全球开始靶向HER2蛋白的人源化单克隆抗体drug，于1998年9月被美国FDA批准上市，单medicine用于已经过一种或多种化疗的HER2高表达转移性乳腺cancer，或与紫杉醇联用treatment未经过化疗的HER2高表达转移性乳腺cancer。如今，曲妥珠单抗的适应症已经扩展到HER2过表达的乳腺cancer辅助treatment、HER2过表达转移性乳腺cancer的全线treatment，以及未经treatment的HER2高表达转移性胃cancer或胃/食管交界处腺cancer。

 

大量研究证实曲妥珠单抗可明显提高HER2阳性乳腺cancer患者的总体生存率，并被国内外指南积极推荐用于treatment。

 

曲妥珠单抗的原研medicine为罗氏的赫赛汀，是罗氏旗下三大medicine之一，长期占据drug销售榜单，为罗氏带来超1000亿美元的销售收入。

 

2002年，赫赛汀获批进入China。随着patent到期，赫赛汀销售额逐步下滑。

 

 

2020年8月，复宏汉霖自主研发生产的较早国产曲妥珠单抗（商品名：汉曲优）在China和欧盟同步上市，成为赫赛汀在国内的较早竞争对手。

 

 

2023年3月，海正organism的注射用曲妥珠单抗（商品名：安瑞泽）获批上市，成为国产第2家。

 

2023年7月27日，正大天晴的注射用曲妥珠单抗organism类似medicine（商品名：赛妥）正式获得country medicine监局批准，成为第3款国产曲妥珠单抗。

 

另外，安科organism于2021年8月递交了曲妥珠单抗上市申请，23年3月在互动平台表示公司曲妥珠单抗正在按medicine审中心发补要求补充相关资料。齐鲁制medicine于23年4月递交了注射用曲妥珠单抗organism类似medicine的上市申请并获受理。目前还有嘉和organism、华兰organism、上海organism制品研究所等也在布局曲妥珠单抗organism类似medicine。

 

2.抗体偶联drug（ADC）：

 

这类抗体也是靶向tumor细胞表面的抗原，但抗体上偶联了小分子毒物或放射性yao物。当抗体与tumor细胞表面的抗原结合后，通过内吞进入tumor细胞，并通过溶酶体或酶释放小分子毒物或放射性yao物，从而对tumor细胞进行杀伤。既具有抗体靶向medicine的作用，又能发挥化疗drug的优势。

 

恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine，T-DM1，Kadcyla®）是全球较早经 FDA 批准treatmentHER2阳性患者单medicine辅助treatment的 ADC，并于2020年1月在国内获批上市。它由人源化抗HER2-IgG1抗体曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管control剂 DM1（美坦辛衍organism，maytansinoid）组成，并通过不可切割的硫醚键MCC（4-［N-马来酰亚胺甲基］-环yi烷-1-羧酸酯）共价偶联。T-DM1 在曲妥珠单抗的引导下到 HER2 过表达的tumor细胞附近，与HER2 胞外段受体结构域IV的C-末端结合，刺激复合体内吞进入细胞。内化后，连接子在溶酶体中裂解，将抗体部分水解成带有赖氨酸的 LysMCC-DM1，后者与微管蛋白结合，阻滞细胞分裂，引起细胞死亡。T-DM1不仅保留了曲妥珠单抗本身所有的作用机制，还增加了对曲妥珠单抗耐medicine tumor的细胞毒作用。

 

 

德曲妥珠单抗（TrastuzumabDeruxtecan,T-DXd/DS-8201a,Enhertu®）是继T-DM1后第二个获批的靶向HER2的ADC。它通过可酶切的马来酰亚胺甘氨酰-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）四肽接头，将HER2单抗与新型DNA拓扑异构酶I（DNAtopoisomeraseI，TOP one）control剂DXd（依沙替康衍organism）连接起来。目前，TOP onecontrol剂如伊立替康已广泛应用于结直肠cancer、胃cancer等消化系统tumor的treatment。T-DXd与细胞表面的HER2受体结合并内化后，在溶酶体中受到tumor细胞内高度表达的zuzhi蛋白酶B和L的切割，释放DXd，特异性地attack tumor细胞。与T-DM1相比，T-DXd具有较高的drug抗体比（drugantibodyratio，DAR），平均每个抗体可与8个DXd分子结合，通过改善drug的疏水性，能更稳定地向tumor细胞传递大量明显的TOP one control剂。通常，HER2靶向的ADCscontrolHER2阳性tumor细胞生长的curative effect会随HER2表达水平而升高，而具有高DAR的DS-8201a在HER2低表达和T-DM1耐medicine模型中均表现出明显抗tumor活性。这一效果是T-DM1所不具备的。相比于DM1，DXd具有更高的膜渗透性和活性，且选择性可裂解连接子使T-DXd兼具血液稳定性。T-DXd作为较早验证能改善HER2低表达患者curative effect的HER2靶向drug，掀起了HER2低表达treatment的时代。

 

2023年2月24日，Chinacountrydrug监督管理局官网近期公示，注射用德曲妥珠单抗已正式在China获批上市。由阿斯利康和第1三共联合开发，商品名：优赫得，医学名：德曲妥珠单抗（ENHERTU）。

 

 

维迪西妥单抗（DisitamabVedotin，RC48-ADC，爱地希®）是我国较早获批上市的国产ADC。它通过可切割的马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇（Mc-Val-Cit-PAbc），将人源化IgG1单抗Hertuzumab与小分子微管蛋白control剂MMAE（甲基澳瑞他汀E）相结合。Hertuzumab是一种新型抗体，其对HER2的亲和力高于曲妥珠单抗，在体外表现为更强的ADCC活性。MMAE则通过control分裂细胞中微管蛋白的聚合发挥细胞杀伤作用。Hertuzumab与MMAE的偶联对HER2阳性cancer细胞的总体毒性明显增加，且比T-DM1具有更强的抗tumor活性。在人体血浆中，Hertuzumab-vc-MMAE可稳定存在，内化到tumor细胞后，溶酶体中的蛋白酶同时代谢mAb和连接物，释放活性yao物。RC48-ADC与T-DM1具有相似的DAR，可酶切多肽接头的应用有利于RC48-ADC中明显载荷的释放，并通过多重旁路途径扩散到邻近细胞。

 

 

3.immunity检查点control性抗体：

 

这类抗体以PD-1和PD-L1抗体为例，通过control对immunity系统有control性的PD-1或PD-L1，进而激发机体immunity系统的immunity反应，通过immunity系统对tumor细胞进行杀伤或control。

 

小结

 

世界乳腺cancer宣传日提醒我们关注女性健康，及时采取prevent和treatment措施。随着新型treatmentdrug和方法的不断涌现，我们有理由相信，乳腺cancer患者的生存期将越来越长，生活质量将不断提高，期待organism医medicine在未来能够为乳腺cancer患者带来更多的福音和希望。

 

在此，艾伟拓产品团队也希望提醒广大女性读者，防大于治，prevent永远是重要的。除了尽可能保持健康的生活方式，合理饮食等。重要的是学会自我检查和定期筛查。特别是对于有乳腺cancer家族史的女性，可根据医生建议适当增加筛查频率。筛查的主要方式包括乳腺彩超检查和钼靶检查。

 

世界乳腺cancer宣传日，艾伟拓愿与您一同关注乳腺健康！