从静脉到皮下：rHuPH20+组氨酸+蛋氨酸标配（下）

图6抗氧化剂对 rhuMAb HER2 光诱导氧化的影响。将不含抗氧化剂的样品（黑色）、含6.3 mM硫代硫酸钠的样品（灰色）及含3.5 mM蛋氨酸的样品（条纹）分别进行包裹（暗处）与未包裹（光照）处理，置于光强20,000Lux的光照箱中27°C条件下储存2周。通过疏水相互作用色谱（HIC）检测rhuMAb HER2的蛋氨酸氧化水平，并与5°C暗处保存2周的对照样品的结果进行对比。

单抗-rHuPH20皮下注射剂与单抗静脉注射剂配方的不同还在于前者加入了蔗糖/海藻糖/山梨醇（或增加了用量）。这三种辅料作为构象稳定剂，主要通过优先排斥机制稳定蛋白质。不同产品所用的辅料及浓度可能略有不同，那么蔗糖和海藻糖的稳定效果是否相似？海藻糖浓度的增加是否使蛋白质能够更有效地承受相关的应力？最近与文章研究了不同的构象稳定性制剂组合物对曲妥珠单抗稳定性的影响[11]。该研究探讨了不同制剂处方（含蔗糖、海藻糖或山梨醇）对曲妥珠单抗（trastuzumab）在冻融、冻干和机械振荡等应力条件下稳定性的影响。结果显示，所有处方中的曲妥珠单抗在构象稳定性（二级和三级结构）方面表现良好，但在聚集行为上存在差异。具体而言，含蔗糖的处方在冻干过程中易形成可溶性聚集体，而含山梨醇且不含表面活性剂的处方在机械振荡后易产生不溶性聚集体。海藻糖的稳定效果与其浓度无关，表现出良好的全面稳定性。因此，在制剂处方设计中，若需避免冻干引起的聚集，应优先选择海藻糖而非蔗糖；若处方中无表面活性剂，应避免使用山梨醇以防止机械应力下的不稳定性。总体而言，海藻糖因其稳定的表现和浓度无关的特性，是更优的选择。

在单抗-rHuPH20皮下注射剂处方中，所有辅料都是传统的，这些辅料已在已批准的抗体药物中使用多年。到目前为止，几十年来，FDA 批准的高浓度抗体产品中没有使用任何新型辅料，主要是因为难以获得 FDA 的批准。基于上述讨论，对于开发单抗-rHuPH20皮下注射剂，构建一个基本包含组氨酸、蛋氨酸、海藻糖/蔗糖、聚山梨酯的平台制剂是合理的，尤其是在早期阶段，它可以加快研发时间表并提高制剂开发的工作效率。

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